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超低含量制剂中晶型鉴定
原研片中API含量较低,仅为0.5%。文献报道,该API有A,B,E三种晶型(图1),且晶型E很难制备。比较原研片与文献中三种晶型的X射线粉末衍射图,未找到与三种晶型相对应的衍射峰,再将原研片与片剂中主要辅料一水乳糖的X射线粉末衍射图比较,发现其X射线粉末衍射图与一水乳糖几乎一致(图2);结晶态主辅料一水乳糖严重干扰了制剂中API的衍射信号。
图1.文献中API晶型A,B,E的X射线衍射图谱
图2.原研与一水乳糖的X射线衍射图谱
新阳唯康可鉴别半固体制剂中
API
占比0.05%的活性成分晶型。
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应用拉曼技术采集原研片的单点拉曼光谱,如图3所示,因激光光斑很小(0.1μm),单次采集样品信号面积小,可基本排除辅料影响,采集到相对较纯的API光谱,而不与其他组分信号重叠,并通过匹配不同晶型间的拉曼特征峰,鉴定制剂中API的晶型。如图4所示,该原研片采集到的单点拉曼光谱为较纯的API光谱,不受一水乳糖的干扰,且晶型A,B有不同的拉曼特征峰,比对制剂中API晶型与晶型A,B的拉曼光谱(图5),可明显看出,原研片中的API为晶型A。
图3.原研片一水乳糖拉曼光谱
图4.原研制剂中API拉曼光谱
文献中晶型A和B的拉曼光谱(A:晶型A;B:晶型B;C:含API的片剂;P:空白辅料)
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无定型鉴别与定量
综上所述,拉曼技术为原研制剂中晶型分析,尤其是对无定型API,和低含量剂型等复杂条件下的晶型分析提供了解决之道。
药物无定型结构的物理性质与晶型结构差异很大,无定型结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质。此外,对于产品的工艺和存储条件也有相应的要求。无论是在单一化合物还是在配方中,成熟的药品研发过程都必须包含低含量的药物无定型的检测和定量。
为了能够准确定量药物中的无定型组分,我们首先选取针对特定无定型物质的检测技术(包括传统和创新技术),然后选择适当的数据分析方法(如多元分析)来保证结果的准确性。无定型定性定量的方法有很多种。通常,不同固态形式API 的拉曼光谱间有一定差异。与结晶型API 相比,无定型API 的拉曼光谱通常表现为更宽的峰形,且有波数偏移。
参考文献:田芳, ZIMMERMANN Anne, MCGOVERIN Cushla,等. 拉曼技术在药物逆向工程中的应用[J]. 药学进展, 2016(12):897-905.
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