引言

根据生物药剂学分类系统（BCS），目前已上市的药物中约40%为难溶性化合物，存在难溶性问题。在高通量筛选中新发现的活性化合物，也有90%的是溶解性差的化合物，而在创新药研发过程中，BCSII和BCSIV的难溶性候选药物占比接近90%。

在医药制剂领域，研发人员常面临一个棘手的问题：如何提高药物的溶解性和稳定性？这些问题看似微观，实则关乎药物疗效和患者健康。低溶解性药物往往难以在体内达到有效浓度，导致疗效不佳；而稳定性差的药物在储存和使用过程中容易降解，不仅影响疗效，还可能增加不良反应的风险。这些挑战不仅限制了新药的开发，也影响了现有药物的疗效和安全性，成为制剂研发中亟待解决的痛点。

溶解性与稳定性的挑战

在临床实践中，我们经常遇到一些药物因为溶解性差而难以被人体吸收，或者在到达作用部位之前就已经分解失效。例如，某些抗肿瘤药物和抗生素由于溶解性问题，需要使用大剂量才能达到治疗效果，这不仅增加了患者的经济负担，还可能带来不必要的副作用。稳定性问题同样不容忽视，一些药物在储存过程中容易受温度、湿度等环境因素的影响而降解，这不仅降低了药物的有效性，还可能产生有害物质，威胁患者健康。

这些问题的存在，不仅影响了药物的市场竞争力，也限制了其临床应用的范围。对于制药企业而言，提高药物的溶解性和稳定性是提升产品质量、增强市场竞争力的关键。对于患者而言，这意味着更安全、更有效的治疗方案。因此，寻找一种能够同时解决这两个问题的创新技术，对于推动医药行业的发展具有重要意义。

药物共晶技术的出现，为解决这些痛点提供了新的思路。通过将两种或以上的活性成分通过非共价键结合在同一晶格中，共晶技术不仅能够改善药物的溶解性和稳定性，还能发挥药物间的协同作用，提高疗效。这一技术的应用，有望为制剂研发带来革命性的突破，为患者带来更优质的药物治疗选择。

全球市场上已有许多共晶药物成功商业化，详细介绍可参考之前刊载的文章《药物共晶技术（2）：商业化共晶药物，创新与商业化的完美结合》。

药物共晶技术的原理与优势

在医药制剂领域，药物的溶解性和稳定性是影响药物疗效的两大核心因素。传统的制剂技术往往难以同时解决这两个问题，而药物共晶技术的出现，为这一难题提供了新的解决方案。

药物共晶技术的原理基于分子间的非共价相互作用，如氢键、范德华力和π-π堆积等，将两种或以上的活性成分（API）以固定的化学计量比结合在同一晶格中，形成新的晶体。这种结构的稳定性和均一性，使得共晶能够在不改变药物化学结构的前提下，优化药物的物理化学性质。

在制剂研发领域，提高药物的溶解性和稳定性一直是研究的热点和难点。药物共晶技术作为一种新兴的制剂技术，为解决这些挑战提供了创新的解决方案。本文将结合最新的研究进展，探讨药物共晶技术在制剂研发中的实际应用案例。

优势一：改善溶解性

许多药物因为溶解性差，导致生物利用度低，疗效受限。药物共晶通过改变药物的晶体结构，增加其在水或生物介质中的溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。例如，广泛应用到抗癫痫药物卡马西平，属 BCS Ⅱ类药物，水溶性差且体内生物利用度低，临床通常需选择较大剂量才能达到有效治疗效果。有研究发现，卡马西平-大黄素和卡马西平-丹皮酚两种新型药物-药物共晶体，并考察了卡马西平原药及其共晶在水与 pH值 1.2 和 6.8 的缓冲溶液中溶解度，结果表明卡马西平-丹皮酚在水中溶解度最大，提高了约9.3%[1]

优势二：增强稳定性

药物稳定性是评价药物质量的重要指标之一，API由活性物质转化为非活性代谢物会降低药物的治疗活性。药物共晶通过形成稳定的晶体结构，减少药物分子间的不利相互作用，从而降低药物的降溶出速率，改善药物的稳定性。

例如，奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，在水中不稳定，可诱导正常细胞产生毒性。有研究选择黄芩素和柚皮素为共晶配体（CCF），与奥沙利铂分别合成两种新型共晶与奥沙利铂相比，共晶的溶出速率明显降低，具有更显著的抑制癌细胞作用。通过共晶技术的应用，其稳定性得到了显著提高。[2]

优势三：改善药物可压性

改善共晶物的机械性能可以改善药物的可压性，便于原料制备为合适的固体剂型。对于可压性较差的物质，还可以减少所需添加的辅料和(或)辅料的数量，从而减小片剂的总体尺寸，使得片剂更容易吞咽，提高患者依从性。盐酸二甲双胍具有吸湿性，且可能由于其层间的相互作用能各向同性和刚性，固态形式表现出较差的压片性能。水杨酸钠是一种非类固醇消炎药，压片性能明显好于二甲双胍。有研究发现，在不采用任何片剂粘结剂的情况下，合成水杨酸钠与二甲双胍共晶，且在不同的压力下，该共晶表现出优越的压缩性、压实性和压片性。[3]

优势四：提高药物生物利用度

贝沙罗汀是美国食品药品管理局(FDA)批准的抗肿瘤药物，具有分子量较小、脂溶性较高等优点，但低生物利用度限制了其临床治疗应用。有研究发现，制备贝沙罗汀和川芎嗪共晶体，并通过大鼠体内研究证明了所得共晶改善了贝沙罗汀的药动学性质，生物利用度明显提高。[3]

优势五：发挥协同作用

药物共晶不仅能够改善单一药物的性质，还能够通过药物间的协同作用，增强疗效。例如，沙库巴曲和缬沙坦的共晶体，通过同时阻断脑啡肽酶和血管紧张素II受体，发挥了协同降压作用。

通过单晶Ｘ射线衍射分析发现，此共晶药物一个不对称单元由６个沙库巴曲分子、6个缬沙坦分子、18个钠离子和15个水分子组成，与传统治疗心力衰竭药物相比，共晶体中分子离子间存在复杂的氢键作用力和离子相互作用，有效改善了溶出速率，在体内同步发挥多重药效作用。该共晶药物在抑制脑啡肽酶的同时阻断AT1R，通过多重降压机制协同产生扩张血管、降低血压、排钠利尿、降低心脏负担作用，在临床应用中疗效确切且安全性良好。[4]

这些案例展示了药物共晶技术在提高药物溶解性和稳定性方面的潜力。通过共晶技术，不仅可以改善药物的物理化学性质，还可以增强药物的疗效和安全性，为患者提供更好的治疗选择。随着研究的深入，药物共晶技术有望在未来的药物研发中发挥更大的作用。

药物共晶的专利和市场潜力

根据美国FDA和EMA的指导原则，所有由各种共形成物制备的共晶都可以单独申请专利，即使仍有许多不明确的地方。近年来，在世界知识产权组织(WIPO)的专利数据库中发现，共晶体的专利申请有了大幅的增长。这一趋势表明，药物共晶技术不仅在科学上具有创新性，而且在商业上也具有巨大的潜力。

综上所述，药物共晶技术在制剂研发中的应用案例不断增加，其在提高药物溶解度、增加缓控释作用以及改善药物的物理化学特性方面展现出了显著的优势。随着研究的深入和技术的发展，药物共晶技术有望在未来的药物研发中发挥更大的作用，为患者带来更安全、更有效的治疗方案。

面临的挑战与未来展望

尽管药物共晶技术在制剂研发中展现出巨大潜力，但它也面临着一些挑战。选择合适的共形成物、优化制备工艺、确保共晶的物理稳定性以及预测和验证共晶的生物等效性，都是当前研究中需要克服的难题。此外，共晶技术的监管要求和知识产权保护也是制药企业需要关注的问题。展望未来，随着计算化学和人工智能技术的发展，药物共晶的设计和筛选将变得更加高效和精确，有望进一步加速新药的研发进程。

结语

药物共晶技术以其在提高药物溶解性和稳定性方面的独特优势，为制药行业带来了新的机遇。它不仅能够改善药物的疗效和安全性，还能延长产品的市场生命周期，为企业带来经济利益。

新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术引入药物晶型研究的企业，专注深耕药物晶型科学领域，拥有丰富的共晶配体库，有针对性的晶型共晶筛选研究，系统化的药物评估，旨在筛选出性质优异的共晶。通过晶型创新，从技术、专利、监管三个层面降低制剂研发风险，提高开发成功率，加速推进药品上市。新阳唯康已为各大上市药企高质量完成大量晶型研究项目，为药品上市保驾护航，期待为各位伙伴提供高效精准的晶型解决方案，助力晶型药物的研发。