药物的固态转变主要包括两大类：固固转晶和溶剂介导转晶。这两种机制下，常见的转变情形包括：多晶型转变、溶剂化物/脱溶剂化转变、无定形结晶以及共晶转变。

1. 固固转晶

固固转晶可分为两种形式：一种是晶体整体协同转变；另一种是局部区域先形成新晶核并扩展至整个晶体。后者更为常见，通常由热、湿气或机械力等外部因素诱导。

2. 溶剂介导转晶

此类转变常见于结晶、混悬、回流、湿法制粒和溶出等工艺中。药物与溶剂接触后，可能发生表面吸附、液体包藏、缺陷吸附或参与晶格重组，从而诱发晶型变化。在混悬体系中，典型的转变路径为：亚稳态溶解 → 稳定态成核 → 稳定态生长。温度、压力、初始粒径、搅拌强度等参数均会影响转变速率。

若采用亚稳态晶型开发口服制剂，初期可能获得较高血药浓度，但随着亚稳态溶解并达到稳定态的饱和浓度，可能诱发稳定态晶型的成核与生长，导致血药浓度下降，影响疗效。

此外，水分子因其小尺寸和氢键能力，易与药物分子形成水合物。水合物的生成与药物官能团的极性密切相关，且受动力学和外部环境因素影响。无水晶型与水合物之间的相互转变，或不同水合物之间的转变，可能显著改变药物的晶体结构和性能，因此需重点研究其水化与脱水行为。

法规对晶型研究的要求

近年来，我国对药物晶型研究的要求日益严格。2021年CDE发布的《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求》明确指出：

多晶型药物应在工艺开发阶段通过优化精制工艺筛选出稳定晶型，确保原料药批次间晶型一致；

若晶型影响制剂的关键质量属性，需提供晶型一致性和过程稳定性的证明；

晶型若对制剂质量有显著影响，应纳入原料药的内控标准，并建立专属检测方法。

热力学稳定的晶型风险较低，适合药用；若采用热力学不稳定但动力学稳定的晶型，需证明其在生产、储存和使用过程中不发生转变；若晶型在热力学和动力学上均不稳定，则不宜使用。

此外，环境因素（如高温、高湿、光照）及工艺条件（如辅料、能量输入）也需控制，以防晶型转变。在动物实验中，应关注不同给药途

制剂工艺对晶型转变的影响

固体制剂的生产过程（如粉碎、混合、制粒、干燥、压片、溶出）常引入剪切力、压力、溶剂、温度等因素，可能诱发晶型变化，进而影响药效。

研磨可提高药物的比表面积和分散性，但也可能引发晶格应变、结晶度下降，甚至诱导晶型转变或无定形化。以利巴那韦为例，Peter L.D. Wildfong 等人发现[1]，利巴那韦Form II 在不同剪切力作用下会发生不同的固态转变：未经处理的Form II在转晶温度点Ttr保持7天，并未发生晶型或者相转变；而在低剪切力下，Form II会部分无定形化，继续在转晶温度点Ttr保持15min就会完全转成Form I，这表明研磨过程中产生的晶格缺陷降低了晶型转变的能量障碍。在低温(-196℃)、高剪切力下，Form II会完全变成无定形；而在室温、高剪切力下，Form II会转晶成Form I，如图1。这表明机械力引发的晶格缺陷可降低晶型转变的能垒。

图1   利巴那韦Form II 在不同剪切力作用下的固态转变 [1]

湿法干燥工艺

水合物在干燥过程中可能发生脱水相变，干燥方式与温度对其稳定性影响显著。如图2例子，卡马西平二水合物在不同干燥条件下可转变为多种无水形式，甚至塌陷为无定形，快速释放水合水，然后转化为亚稳无水C-单斜形式（主要成分）和P单斜形式（次要成分）的混合物；常压加湿脱水（230°C）形成亚稳的三斜形式；有机溶剂蒸气介导的相变形成最稳定的P-单斜形式（市售晶型）。因此，选择合适的干燥工艺（如湿法干燥）对于维持晶型稳定至关重要。

图2 卡马西平二水合物的相转变 [2]

压片

多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变，并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大，至一定的压力或加压次数后趋于恒定。

压片过程中，药物粉末经历压实、保压、减压和顶出等阶段，压力变化可能诱导晶型转变。例如，氯磺丙脲晶型A在压片过程中可转变为晶型C[3]，且该转变在弹性恢复阶段可能部分逆转。此类可逆转变受压实压力、材料弹性/塑性、残余应力等因素影响。

图3 在线拉曼检测压片过程中晶型转变示意图 [3]

辅料影响固体晶型转变行为的研究

辅料也可能在制剂过程中影响药物的晶型稳定性。例如，在吡拉西坦Form III的湿法制粒过程中，不同亲水性的辅料对晶型转变路径有显著影响，如图4：

不加辅料或添加疏水性HPC时，Form III易转变为一水合物，干燥后进一步脱水形成Form II；

添加HPMC、乳糖或MCC时，形成Form III与Form II的混晶；

添加亲水性聚乙二醇可结合水分子，抑制Form III→一水合物→Form II的转变，保持晶型稳定。

图4 吡拉西坦在湿磨过程中的相变[4]

总结

固体制剂在生产过程中受多种因素影响，可能导致药物晶型发生变化。对于存在多晶型且不同晶型药效差异显著的药物，必须系统研究各种因素（单一或复合）对晶型的影响。通过优化结晶溶剂、干燥与粉碎条件、粘合剂选择及湿度控制等工艺参数，最大限度避免低效或不稳定晶型的生成，并制定相应的操作规范。同时，应对最终产品进行晶型分析与鉴定，确保药品疗效的一致性与稳定性。

新阳唯康的优势

新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术应用于复杂制剂固态表征的企业，配备全国最顶尖的拉曼设备，可实现API占比最低0.08%的鉴定。我们专注深耕药物晶型和复杂制剂科学领域，已为各大上市药企高质量完成多个晶型研究项目，包括制剂中活性成分的晶型转变研究，特别是低含量（辅料干扰大）、无定形API存在以及前处理可能会造成转晶情况等，为药品上市保驾护航。

参考文献：

[1] Dipy M. Vasaa , Peter L.D. Wildfonga. Solid-state transformations of ribavirin as a result of high-shear mechanical processing. International Journal of Pharmaceutics 2017, 524(1-2), 339-350.

[2] J.Y. Khoo et al. Process-induced phase transformation of carbamazepine dihydrate to its polymorphic anhydrates. PowderTechnology 2013, 236: 114-121.

[3] Park, H. et al. Understanding Dynamics of Polymorphic Conversion during the Tableting Process Using In Situ Mechanical Raman Spectroscopy. Mol. Pharmaceutics 2020, 17, 3043– 3052.

[4] C.B. Potter et al. Investigation of polymorphic transitions of piracetam induced during wet granulation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2017, 119: 36-46.