动态水蒸气吸附仪DVS

动态水蒸气吸附仪（Dynamic Vapor Sorption, DVS）利用高精度微量天平监测样品在水分吸附和脱附过程中的重量变化，以评估样品在特定温度和湿度条件下对水分的反应。DVS技术以其快速检测、高灵敏度、小样品量和自动化操作等优点，在研究水分吸附/脱附特性方面发挥着重要作用。

水分是药物研究中不可忽视的因素，它影响着药物的生产、储存和使用。研究水分吸附/脱附现象对于深入了解样品的物理化学性质、制剂工艺开发和确定合适的储存条件至关重要。

Schematic diagram of DVS Advantage apparatus

动态水分吸附的结果可为选择优势晶型、确定样品存储条件、研究无水晶型/水合物动力学稳定湿度区间等提供数据支持。特别是对于盐型化合物，如盐酸盐、钠盐等，配体的引入使得游离态成盐后可能更易与水分子形成氢键，导致高湿度条件下吸湿增重明显，对晶型稳定性、原料药存储等带来挑战。而DVS的数据将提前揭示这些潜在的问题，帮助研发人员提早应对。

通过开展DVS测试，可在早期研发阶段快速评估某一晶型的引湿性，并结合XRPD、TGA、DSC等表征手段，了解晶型稳定区间、发现新晶型、研究水合物结晶水等。

法规要求

国内外药检机构对晶型研究有明确的指导原则，如《中国药典 9103》和《FDA ANDAs》均对药物的引湿性进行了规定。

《9103 药物引湿性试验指导原则》

药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。供试品为符合药品质量标准的固体原料药，试验结果可作为选择适宜的药品包装和贮存条件的参考。

《FDA ANDAs 》

Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information: Drug substance polymorphic forms can also exhibit different physical and mechanical properties, including hygroscopicity, particle shape, density, flowability, and compactibility, which in turn may affect processing of the drug substance and/or manufacturing of the drug product.

DVS技术的优势

1、可以在不同湿度条件下测定药物的吸湿行为，从而计算出无定型含量，为药物稳定性和质量控制提供重要依据。

2、可以研究药物的相变问题、共晶筛选、定量分析晶体中低水平的无定型物含量等方面的应用，为药物研发提供有效手段。

3、DVS技术已被多个国家或地区的药典收录，具有较高的专业性和可靠性。

DVS的应用

应用一、药物的引湿性考察

药品的引湿性是其物理性质的关键因素，尽管水分不被视为杂质，但它对药品的结晶度、渗透性和稳定性有着显著影响。DVS技术相较于传统的静态测定方法，具有操作简便、耗时短、结果准确等优点。DVS技术仅需约10mg样品即可进行准确分析，其操作简便、测试时间短、测试区域稳定。美国药典对引湿性有明确的分级标准，DVS技术能够快速且定量地评估样品的水分敏感性，这对于确定合适的包装和储存条件至关重要。

图1 某样品的水吸附动力学曲线,横坐标代表相对湿度，纵坐标代表引湿增重率

该实验从40%RH始实验-红色的线，连续两个循环，先从40%RH到90%RH（Cycle 1 sorp），然后从90%RH回到0%RH（Cycle 1 Desorp），再从0%RH到90%RH（Cycle 2 sorp），90%RH回到0%RH（Cycle 2 Desorp），最后0%RH回到40%RH（Cycle 3 sorp）。

从图中可以观察到，样品的最大湿增重率约为6%，表明该样品具有一定的引湿性（引湿增重率介于2%至15%之间）。

药物可能存在多种晶型，这些晶型在环境条件（如温度、湿度、光照、压力等）的影响下可能会发生转变，从而影响药物的有效性和安全性。因此，研究晶型物质状态的稳定性对于确保药物质量至关重要。DVS技术是评估不同晶型药物稳定性的常用手段。通过监测样品在不同湿度条件下的水分吸附和脱附行为，可以推断出晶型的稳定性。

图2 展示了不同晶型样品C的吸附和解吸曲线

其中，C的I型以正方形表示，C的II型以三角形表示，C的III型以圆形表示。实线代表吸附曲线，虚线代表解吸曲线

从图中可以观察到，在吸附过程中，III型在75%相对湿度下质量增加了约5%，而所有C晶体在90%RH以上均显示出潮解现象。在脱附过程中，II型的曲线与吸附曲线几乎完全重合，表明其结构在吸附和脱附过程中保持不变。相比之下，III型和I型的脱附曲线并未遵循其自身的吸附曲线，而是与II型的变化曲线相近，且在吸附过程中均显示出阶跃式变化，这表明它们可能发生了结构转化。基于实验结果，可以初步判断C晶体的稳定性顺序为II型＞I型＞III型。这一结论对于优化药物的制剂工艺和储存条件具有重要意义。

在等温、湿度递增的环境中进行吸附，脱附与再吸附、脱附。药物在水蒸气吸附脱附过程中经常会伴随着相变或者水合物的转变，根据DVS中的水分吸附等温曲线，计算结构的化学计量，进而判断转变动力学过程。

XRD分析结合图1的DVS曲线显示，在室温条件下，RH＞40%情况下，无水物I形逐步吸水转变为水合物II形；在RH＜10%后，水合物II形逐步脱水变成无水物I形。即无水物I形和水合物II形在不同湿度下，可相互转化。

药物在水蒸气吸附和脱附过程中可能会发生相变或水合物的转变，这些变化对药物的稳定性和疗效有显著影响。DVS技术为我们提供了一种有效的方法来研究药物在不同湿度条件下的水合物形成和相变过程。通过这些研究，我们可以更好地理解药物的物理化学性质，并优化其储存和使用条件。

无定型未形成规则晶体结构的状态，这种状态的药物通常具有较高的溶解度和生物利用度，但稳定性较差，容易受到环境因素影响。无定型影响药物药效、存贮及稳定性等，因此无定型的含量精确测定较为重要。DVS技术通过测定药物在不同湿度条件下的吸湿行为，有助于精确计算无定型含量。

DVS技术提供了一种高效的方法来测定无定型含量，相较于其他技术如PRXD和DSC，DVS技术所需的样品量更少，检测限更低。PRXD通常需要300-400mg样品，检测限（LOD）为10%；DSC需要4-10mg样品，LOD为5%；而DVS仅需5-50mg样品，LOD可达0.05%。

下图为某微粉化样品的DVS曲线

图4 a图-某微粉化样品的吸附脱附曲线，b图-残重与无定型含量的标准曲线

从图a可以看出，当RH从5%进阶式增到95%，样品吸水，不好检测；但当结晶出现时，样品会随着一水合物的形成，释放出水分并且亲水性随之降低。比较吸附和脱附曲线，通过图b中剩余重量对吸水量的函数计算样品中无定型含量。

新阳唯康的优势

药物多晶型研究贯穿于原料药研究、制剂研究各个阶段。新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术应用于复杂制剂中的药物固态研究的企业，配备PXRD、拉曼、DSC、DVS、TGA、PSD等进口设备及最新配件，专注深耕药物晶型科学领域，致力于为客户解决药物研发过程中最具挑战性的问题，打破晶型壁垒，挑战高端制剂，已为各大上市药企高质量完成大量晶型研究项目，为药品上市保驾护航。期待为各位伙伴提供高效精准的晶型解决方案，助力晶型药物的研发。

参考文献：

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2. 动态水分吸附分析法及其在药物研究中的应用 [J]. 药物分析杂志

3. 甲钴胺的引湿性探讨 [J]. 中国药事

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5. 惠氏公司. 来那替尼晶型专利 [P]. 中国专利: CN 200880118789.3

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